تسريع التحرير الأولي: يساعد التعلم الآلي في تصميم أفضل إصلاح لخلل وراثي معين
طور باحثون في معهد ويلكوم سانجر أداة جديدة للتنبؤ بفرص إدخال تسلسل الحمض النووي المحرر جينيًا بنجاح في جينوم الخلية، باستخدام تقنية تُعرف باسم التحرير الأولي. تطور تقنية تحرير الجينات CRISPR-Cas9، التحرير الأولي لديه إمكانات هائلة لعلاج الأمراض الوراثية لدى البشر، من السرطان إلى التليف الكيسي. ولكن حتى الآن، لم يتم فهم العوامل التي تحدد نجاح عمليات التحرير جيدًا.
قيمت الدراسة، التي نُشرت اليوم (16 فبراير 2023) في مجلة Nature Biotechnology ، الآلاف من تسلسلات الحمض النووي المختلفة التي تم إدخالها في الجينوم باستخدام المحررين الرئيسيين. ثم تم استخدام هذه البيانات لتدريب خوارزمية التعلم الآلي لمساعدة الباحثين على تصميم أفضل حل لخلل جيني معين، والذي يعد بتسريع الجهود لإدخال التحرير الأولي في العيادة.
تم تطوير CRISPR-Cas9 في عام 2012، وكان أول تقنية تحرير جيني قابلة للبرمجة بسهولة. [1] مكنت هذه “المقصات الجزيئية” الباحثين من قطع الحمض النووي في أي موضع في الجينوم من أجل إزالة أو إضافة أو تغيير أجزاء من تسلسل الحمض النووي. تم استخدام هذه التقنية لدراسة الجينات المهمة لمختلف الحالات، من السرطان إلى الأمراض النادرة، ولتطوير العلاجات التي تعمل على إصلاح أو إيقاف الطفرات أو الجينات الضارة.
كان المحررون الأساسيون ابتكارًا يتوسع في CRISPR-Cas9 وكان يُطلق عليهم “أقلام الرصاص الجزيئية” لقدرتها على استبدال قواعد مفردة من الحمض النووي. تسمى أحدث أدوات تحرير الجينات، التي تم إنشاؤها في عام 2019، بالمحررين الأساسيين. وقد أدت قدرتهم على إجراء عمليات البحث واستبدال العمليات مباشرة على الجينوم بدرجة عالية من الدقة إلى أن يطلق عليهم اسم “معالجات الكلمات الجزيئية”.
الهدف النهائي من هذه التقنيات هو تصحيح الطفرات الضارة في جينات الناس. [2] تم ربط أكثر من 16000 نوع من أنواع الحذف الصغيرة – حيث تمت إزالة عدد صغير من قواعد الحمض النووي من الجينوم – سببيًا بالمرض. وهذا يشمل التليف الكيسي، حيث 70٪ من الحالات ناتجة عن حذف ثلاث قواعد للحمض النووي فقط. في عام 2022، تم استخدام الخلايا التائية المعدلة الأساسية بنجاح لعلاج ابيضاض الدم لدى المريض، حيث فشل العلاج الكيميائي وزرع نخاع العظم.
في هذه الدراسة الجديدة، صمم الباحثون في معهد ويلكوم سانجر 3604 تسلسلًا للحمض النووي يتراوح طوله بين قاعدة و69 قاعدة من قواعد الحمض النووي. تم إدخال هذه التسلسلات في ثلاثة خطوط مختلفة من الخلايا البشرية، باستخدام أنظمة توصيل مختلفة لمحرر رئيسي في سياقات مختلفة لإصلاح الحمض النووي. [3] بعد أسبوع، تم ترتيب تسلسل الجينوم للخلايا لمعرفة ما إذا كانت التعديلات ناجحة أم لا.
تم تقييم كفاءة الإدراج، أو معدل النجاح، لكل تسلسل لتحديد العوامل المشتركة في نجاح كل تعديل. تم العثور على طول التسلسل ليكون عاملاً رئيسياً، كما كان نوع آلية إصلاح الحمض النووي المعنية.
قال جوناس كوبيل، المؤلف الأول للدراسة من معهد ويلكوم سانجر: “إن المتغيرات المتضمنة في التعديلات الأولية الناجحة للجينوم كثيرة، لكننا بدأنا في اكتشاف العوامل التي تحسن فرص النجاح. طول التسلسل هو أحد هذه العوامل، لكنه ليس بهذه البساطة كلما طالت مدة التسلسل كلما زادت صعوبة إدراجه. وجدنا أيضًا أن نوعًا واحدًا من إصلاح الحمض النووي يمنع إدخال تسلسلات قصيرة، في حين أن نوعًا آخر من الإصلاح يمنع إدخال تسلسلات طويلة “.
للمساعدة في فهم هذه البيانات، لجأ الباحثون إلى التعلم الآلي لاكتشاف الأنماط التي تحدد نجاح الإدراج، مثل الطول ونوع إصلاح الحمض النووي المتضمن. بمجرد التدريب على البيانات الموجودة، تم اختبار الخوارزمية على بيانات جديدة ووجد أنها تتنبأ بدقة بنجاح الإدراج.
جوليان ويلر ، مؤلفة الدراسة الأولى من معهد ويلكوم سانجر، قالت: “ببساطة، يمكن أن تُشفِّر عدة مجموعات مختلفة من ثلاثة أحرف من الحمض النووي لنفس الحمض الأميني في البروتين. لهذا السبب توجد مئات الطرق لتعديل الجين لتحقيق نفس النتيجة على مستوى البروتين. من خلال تغذية هذه التعديلات الجينية المحتملة في خوارزمية التعلم الآلي، أنشأنا نموذجًا لتصنيفها حسب مدى احتمالية عملها. نأمل أن يؤدي هذا إلى إزالة الكثير من التجربة والخطأ اللذين ينطوي عليهما التحرير الأولي وتسريع التقدم إلى حد كبير “.
ستكون الخطوات التالية للفريق هي عمل نماذج لجميع الأمراض الوراثية البشرية المعروفة لفهم ما إذا كان يمكن إصلاحها باستخدام التحرير الأولي وكيف يمكن ذلك. سيشمل ذلك مجموعات بحثية أخرى في معهد سانجر والمتعاونين معه.
قال الدكتور ليوبولد بارتس ، كبير مؤلفي الدراسة من معهد ويلكوم سانجر: “إن إمكانات التحرير الأساسي لتحسين صحة الإنسان هائلة، ولكن علينا أولاً أن نفهم أسهل الطرق وأكثرها كفاءة وأمانًا لإجراء هذه التعديلات. الأمر كله يتعلق بفهم قواعد اللعبة، والتي ستساعدنا البيانات والأداة الناتجة عن هذه الدراسة على القيام بها “.
المصدر: scitechdaily
قد يهمك:
